Klorokin/Hidroksiklorokin – učinkovito zdravilo ali lažni up?
OPOZORILO avtorja članka Smiljana Slukana: Članek (prvič objavljen avgusta 2020) je napisan zgolj z namenom širjenja zanimivih in koristnih informacij in NI mišljen kot zdravniški nasvet. Pred sprejemom odločitve o morebitnem zdravstvenem posegu, se posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom, preberite informacije na spletnih straneh javnozdravstvenih ustanov in nato sprejmite odločitev, s katero boste zadovoljni.
V času, ko se novi koronavirus širi tako počasi, da smo mnoge ukrepe odpravili ali jih omilili in ostajamo v pričakovanju drugega vala okužb, ki ga nekateri preroško napovedujejo kot neizbežnega, ostaja aktualno vprašanje, ki se je pojavilo že v začetku prvega vala covid-19 pandemije – kaj pa če bi imeli na voljo učinkovito zdravilo? Potem bi lahko odpravili vse ukrepe o omejevanju gibanja, druženja in opravljanja poslovnih dejavnosti. Razvoj cepiva bi bil dokaj nepotreben.
Ljudje, nedovzetni za okužbo, pa tisti, ki covid-19 prebolevajo asimptomatsko ali zgolj z blagimi simptomi, bi normalno nadaljevali z življenjem in vsakodnevnimi dejavnostmi. Tisti, ki bi okužbo z novim koronavirusom težje ali kritično prebolevali, pa bi posegli po učinkovitem zdravilu. Tako bi bilo žrtev relativno malo in življenje bi se lahko zopet vrnilo v ustaljene tirnice.
To in ono o čudežnem zdravilu
Kaj pa, če učinkovito zdravilo že imamo? Verjetno ste že slišali za KLOROKIN ali pa HIDROKSIKLOROKIN. Čeprav v slovenskem jeziku zasledimo tudi zapis klorokvin (z v), je klorokin (brez v) naziv zdravilne učinkovine, ki se pojavlja tudi v uradnih državnih dokumentih. Klorokin je bil odkrit leta 1934. V zdravilu se nahaja v obliki fosfata, zato lahko zasledimo tudi ime klorokin fosfat.
Njegov derivat hidroksiklorokin ima za razliko od klorokina na enem koncu verige hidroksilno skupino (-OH). V ZDA je bil odobren za uporabo leta 1955. Hidroksiklorokin se v zdravilih nahaja v obliki sulfata, zato večkrat zasledimo tudi ime hidroksiklorokin sulfat.
Obe zdravili se uporabljata za preprečevanje in zdravljenje malarije, vsako pa ima svoje prednosti in slabosti. Prednost hidroksiklorokina v primerjavi s klorokinom je v varnejši uporabi tudi pri nekoliko večjih količinah v daljšem časovnem obdobju. Poleg zdravljenja malarije se obe zdravili uporabljata še pri zdravljenju revmatoidnega artritisa in lupusa.
Obema zdraviloma se je iztekla patentna zaščita, zato sta na voljo kot generični zdravili – to pomeni, da je aktivna učinkovina ista tudi, če jo izdelujejo drugi proizvajalci, se pa v tem primeru zdravila med seboj razlikujejo po proizvodnem procesu, recepturi, vsebnosti pomožnih snovi, barvi in okusu. [1, 2]
Ampak klorokin je NEVAREN
Res je, da imata obe zdravili svoje omejitve – za nekatere ljudi je zaradi obstoječega zdravstvenega stanja uporaba odsvetovana, pri drugih je potrebna previdnost in periodična diagnostika, ki omogoča sprotno spremljanje zdravstvenega stanja pri posamezniku.
Potrebno je upoštevati tudi, če posameznik jemlje še kakšno drugo zdravilo, saj lahko klorokin izniči učinek tega zdravila ali pa to zdravilo zavre učinek klorokina. Klorokin lahko tudi ojača učinek tega drugega zdravila, kar lahko vodi do resnih neželjenih stranskih učinkov.
Ker so otroci lahko zelo občutljivi na hidroksiklorokin, se mora zagotoviti, da zdravilo ni dosegljivo otrokom. Ker se lahko zdravilna učinkovina prenese iz matere na otroka preko placente ali mleka, je uporaba načeloma odsvetovana za nosečnice, pri doječih materah pa se uporaba predpiše le na podlagi temeljite preučitve posameznega primera.
Med opaznejšimi resnejšimi stranskimi učinki lahko zasledimo nepopravljive poškodbe oči in vida ter kardiomiopatijo (bolezen, ki vpliva na delovanje srčne mišice) in srčno aritmijo (nepravilno bitje srca). V dolgoletni množični uporabi so zabeležili tudi smrtne primere.
In vendar je klorokin VAREN
Po drugi strani lahko trdimo, da je toksičnost obeh zdravil dobro raziskana. Pri uporabi klorokina v boju proti malariji že več kot pol stoletja, se je izkazal ugoden varnostni profil pri kratkoročnem uživanju. Uporaba obeh zdravil za zdravljenje revmatičnih obolenj in preventivna uporaba proti malariji je pokazala nizko pojavnost stranskih učinkov tudi pri večletni uporabi. [3]
Možnosti za resnejše zaplete se znatno zmanjšajo, če se pri kratkotrajni uporabi ustrezno zmanjša dnevna količina ali če se pri dolgotrajni uporabi ustrezno zmanjša kumulativna količina. Možnosti za ugoden razplet se znatno izboljšajo tudi z rednimi diagnostičnimi pregledi. [4, 5, 6]
Obe zdravili je Svetovna zdravstvena organizacija uvrstila na svoj seznam esencialnih (nujno potrebnih) zdravil. To pomeni, da jim pripisujejo izredno učinkovitost in obenem ugoden varnostni profil. [7 z dne 14. 7.]
V ZDA, kjer se hidroksiklorokin prodaja pod imenom Plaquenil, zadnjih nekaj let izdajo približno 5 milijonov receptov letno. [8 z dne 14. 7.] Cena posamezne tabletke, ki vsebuje 200 mg aktivne učinkovine hidroksiklorokin sulfata, znaša v ZDA med 0,37 in 0,90 ameriških dolarjev. [9 z dne 14. 7.]
Pa bi tale antimalarik lahko učinkoval tudi proti virusnim okužbam, recimo proti SARS-CoV-2?
V ‘in vitro’ raziskavah so ugotovili, da ima klorokin izredno močan protivirusni učinek na naslednje RNA viruse – virus stekline, virus otroške paralize, virus HIV, virus hepatitisa A, virus hepatitisa C, virus influence A in B, virus influence AH5N1, virus chikungunya (CHIKV), virus denge (DENV), virus zika (ZIKV), virus Lassa (LASV), henipavirusi, virus Krimsko-kongoške hemoragične vročice (CCHF), Ebolavirus.
Klorokin ima močan protivirusni učinek tudi na DNA viruse kot na primer virus hepatitisa B in virus herpesa simpleksa. Ugotovili so tudi, da klorokin zavira podvajanje večih koronavirusov, med drugim tudi SARS-CoV-1 (virus SARS iz leta 2003), ki prav tako za vstop v celice uporablja ACE2-receptor. [10]
Ker pa ima tudi hidroksiklorokin podobne farmakokinetične lastnosti kot klorokin, sta torej obe učinkovini potencialna kandidata za zdravilo za zdravljenje okužb z novim koronavirusom SARS-CoV-2.
In kako deluje?
Odvisno od patogenega organizma, lahko klorokin preko različnih mehanizmov vpliva na okužbo. Klorokin lahko prepreči vezavo virusnega delca na receptor na površini celice in tako zaustavi vstop virusa v celice. Tako so pri poskusih na opičjih celicah protivirusni učinek klorokina na SARS-CoV-1 pripisali ravno zmanjšani stopnji glikozilacije ACE2 receptorja. [11]
Klorokin lahko tudi blokira vstop virusa v celice preko endosomov, saj se zaradi dviga pH vrednosti v endosomih prepreči spojitev virusa in endosoma. Tudi pri virusu SARS-CoV-1 pride do spojitve virusne in endosomske membrane in posledične sprostitve virusnega genoma v citosol samo v primeru, da je pH vrednost dovolj nizka. [12]
Klorokin lahko inhibira (zavira) podvajanje virusne nukleinske kisline (genskega materiala). Ta inhibicija podvajanja je še posebej učinkovita, če so v celici prisotni cinkovi ioni. Cinkovi ioni namreč inhibirajo delovanje ključnega encima za podvajanje virusnega genskega materiala – tudi v primeru SARS-CoV-1. Zato se poleg klorokina priporoča uporaba cinkovega sulfata, saj klorokin deluje kot ionofor, kar pomeni, da omogoči prenos cinkovih ionov preko celične membrane v celico. [13, 14]
Klorokin lahko vpliva na posttranslacijsko modifikacijo virusnih proteinov in ovira proces sestave virusnih delcev ter zmanjša zmožnost izstopa sestavljenih virusov iz celice. Virusi tako pod vplivom klorokina v veliki meri izgubijo infektivnost.
Pod vplivom klorokina se lahko poveča prenos topnih virusnih antigenov v dendritične celice, kar posledično pomeni povečanje števila citotoksičnih limfocitov (celice T CD8+) s specifičnim delovanjem proti SARS-CoV-2. Klorokin ima tudi imunoregulatorni učinek, kar pomeni, da vpliva na samo delovanje imunskega sistema. Tako lahko zmanjša proizvodnjo vnetnih citokinov.
Še posebej naj bi bila učinkovita kombinacija klorokina/hidroksiklorokina in antibiotika azitromicina. Sicer antibiotiki delujejo proti bakterijam in se v splošnem ne uporabljajo za zdravljenje virusnih okužb. Vendar bi azitromicin lahko imel imunomodulatorni in protivnetni učinek. Azitromicin bi lahko preprečil ali pozdravil sekundarno bakterijsko okužbo.A zitromicin pa bi lahko imel celo protivirusni učinek. [15]
Pred kratkim objavljena raziskava je ‘in vitro’ pokazala izjemen sinergistični učinek proti SARS-CoV-2, če združimo hidroksiklorokin in azitromicin. Zabležili so kar 97 % relativno inhibicijo virusne replikacije. [16]
Italijanska znanstvenica Annalisa Chiusolo pa je predstavila še en možen mehanizem delovanja hidroksiklorokina. Virusni proteini novega koronavirusa lahko ‘napadejo’ beta-verigo hemoglobina, nekateri drugi proteini pa lahko vežejo porfirin. Posledično se iz hemoglobina sprostijo železovi ioni, ki so ključni za vezavo kisika v krvi. Virusni proteini bi se lahko celo vmešavali v sintezo (izgradnjo) novih molekul hemoglobina. [17]
Annalisa Chiusolo pripisuje hidroksiklorokinu zmožnost inhibiranja ključnih encimov za ta proces. [18]
Kaj pa v človeškem telesu – ali zdravilo sploh deluje? In ali si tega sploh želimo?
V zvezi s hidroksiklorokinom/klorokinom je bilo v času covid-19 pandemije objavljenega ogromno – mnenja, hipoteze, raziskave, priporočila, zakonski akti o omejevanju uporabe, škandali in še kaj. Stališča v omenjenih dokumentih so bila v nekaterih primerih izjemno naklonjena uporabi klorokina/hidroksiklorokina za zdravljenje covid-19 pacientov.
Kovali so ga v zvezde. Opaženi učinek je govoril o skoraj čudežnem zdravilu. V drugih primerih pa ravno nasprotno – nevarni izdelek, ki že sam po sebi ogroža zdravje in življenje, pri zdravljenju z njim pa se možnosti za preživetje ne izboljšajo ali celo znatno poslabšajo. Skratka črni madež v zgodbi o spopadanju s pandemijo, ki je zajela cel svet.
Spodaj bom podal potek nekaterih zanimivih dogodkov, povezanih s klorokinom/hidroksiklorokinom. Dogodke sem nanizal tako, kot sem jih sam zasledil, in ni nujno, da so povsem pravilno kronološko razporejeni.
V drugi polovici februarja 2020 dr. Didier Raoult iz Francije izrazi upanje, da bodo kitajski znanstveniki čimprej dokazali protivirusno delovanje klorokina na novi koronavirus. Kitajski raziskovalci zabeležijo učinkovito delovanje klorokina.
Pri približno 100 pacientih, okuženih s covid-19, zabeležijo občutno izboljšanje zdravstvenega stanja po terapiji s klorokinom – vročina hitreje mine, iz CT-slik pljuč je razvidno izboljšanje in hitrejše okrevanje kot pri pacientih iz kontrolne skupine. Terapijo s klorokinom pacienti prestanejo brez opaznih resnih stranskih učinkov.
Kitajski zdravniški svetovalni odbor predlaga, da se uporaba klorokin fosfata vključi v smernice za preventivo in zdravljenje pljučnice, povezane s covid-19. [19]
Dr. Didier Raoult ob tem izjavi, da je covid-19 od vseh respiratornih okužb verjetno najlažje pozdraviti, da ni več potrebe da razvijamo cepivo in da bodo sedaj ljudje morda hiteli v lekarne po klorokin. [20, 21]
V marcu 2020 predsednik ZDA, Donald J. Trump, izpostavi klorokin/hidroksiklorokin kot potencialno zdravilo za covid-19. V kombinaciji z azitromicinom bi lahko bil najpomembnejša ‘game-changer’ zadeva v pandemiji novega koronavirusa. [22]
Konec marca 2020 (morda v samem začetku aprila) ameriška agencija za zdravila in živila FDA odobri dovoljenje za uporabo v nujnih primerih (emergency use authorization). [23]
Dr. Anthony Fauci (vodja nacionalnega inštituta za alergije in nalezljive bolezni NIAID) oporeka izjavam Donalda Trumpa in pravi, da so informacije zgolj anekdotične. Da potrebujemo rigorozne znanstvene dokaze – kontrolirana klinična testiranja, s katerimi bi dokazali varnost in učinkovitost klorokina. Ustvarjalci oddaje HighWire so iz njunih izjav naredili kratek, zabavni posnetek, ki prikazuje njun besedni dvoboj. Vabljeni k ogledu od 19. minute do 20. minute oddaje. [24]
Podrobnosti glede prevelikih odmerkov so v javnost pričele curljati po tem, ko so indijski raziskovalci ugotovili, da se v študiji uporablja 4-kratni odmerek v primerjavi z režimom, ki ga sicer uporabljajo v Indiji. O tem so obvestili Svetovno zdravstveno organizacijo. [64, 65]
Vire in dodatne informacije o poteku dogodkov, vzpodbudnih študijah in njihovih navidez kontradiktornih rezultatih si preberite na avtorjevem blogu Druga plat.
In še zaključna misel avtorja: “Pri vsaki temi obstajajo argumenti za in proti. Posamezniki pa se po svoji presoji odločimo, katerim argumentom pripišemo večjo težo – tokrat odločitev ne bi smela biti pretežka.”
Avtor članka: Smiljan Slukan – Članek je bil objavljen v glasilu Ozaveščeni št. 1 (december 2020), prvič pa je bil objavljen avgusta 2020 na avtorjevem blogu www.druga-plat.com.
P.S. V zvezi s hidroksiklorokinom objavljamo še režim dr. Zelenka:
Dr. Zelenko je s sodelavci obravnaval 2200 pacientov. Šlo je za obravnavo izven bolnišnične oskrbe. 800 pacientom je zaradi povečanega tveganja za zaplete predpisal jemanje zdravil. Po ZDA so med tako tveganimi primeri beležili 5 % stopnjo smrtnosti – to bi v njegovem primeru pomenilo 40 potencialnih smrtnih primerov. Pod oskrbo dr. Zelenka sta umrla le 2 pacienta.
Režim dr. Zelenka:
- 200 mg hidroksiklorokina dvakrat dnevno 5 dni
- 220 mg cinkovega sulfata enkrat dnevno 5 dni
- 500 mg azitromicina enkrat dnevno 5 dni
