S Pfizer študijo je vse narobe, ugotavljajo inšpektorji FDA
Razkritja slabih praks v pogodbenem raziskovalnem podjetju, ki je pomagalo pri izvedbi ključne klinične študije za cepivo proti covid-19 podjetja Pfizer, sprožajo številna vprašanja o integriteti podatkov in nadzoru regulatornih oblasti. Paul D Thacker (raziskovalni novinar) poroča:
Jeseni 2020 je predsednik in izvršni direktor družbe Pfizer Albert Bourla objavil odprto pismo milijardi ljudem po vsem svetu, ki so upali na varno in učinkovito cepivo proti kovidu, ki bi končalo pandemijo. Bourla je zapisal, da delujejo s hitrostjo znanosti in javnosti pojasnil, kdaj lahko pričakuje, da bo cepivo Pfizer odobreno v Združenih državah (1).
Toda raziskovalcem, ki so tisto jesen preizkušali cepivo proizvajalca Pfizer na številnih lokacijah v Teksasu, je hitrost škodila, kar se je izkazalo tako na integriteti podatkov, kot tudi na varnosti prostovoljcev. Regionalna direktorica, ki je bila zaposlena v raziskovalni organizaciji Ventavia Research Group, je za znanstveno revijo BMJ izjavila, da je podjetje ponarejalo podatke in ni poskrbelo, da bi bila študija zares slepa za vse udeležence, kot je zahteval protokol. Študijo je izvajal neustrezno usposobljen kader za cepljenje, prav tako pa tudi ni bilo poskrbljeno za pravočasno javljanje stranskih učinkov in neželenih dogodkov, kot je navedeno v poročilu za klinično preizkušanje faze III.
Ugotovili so, da je bilo osebje, ki je bilo odgovorno za preverjanja kakovosti, soočeno s številnimi težavami. Čeprav je regionalna direktorica Brook Jackson večkrat obvestila svoje podjetje o teh težavah, se podjetje Ventavio zanje ni zmenilo, zato je nazadnje po elektronski pošti o tem obvestila tudi pristojno ameriško upravo za hrano in zdravila (FDA). Ventavia jo je seveda še istega dne odpustila, Jacksonova pa se je zatekla po pomoč še k strokovni reviji BMJ in ji v dokaz posredovala na desetine internih dokumentov podjetja, fotografij, zvočnih posnetkov in elektronskih sporočil.
Slabo vodenje laboratorija
Ventavia se na svoji spletni strani oglašuje kot največje podjetje za klinične raziskave v zasebni lasti v Teksasu. Pri tem navaja številne nagrade, ki jih je prejela za svoje pogodbeno delo (2). Toda Jacksonova je za BMJ povedala, da je septembra 2020 v dveh tednih, ko je bila zaposlena pri tem podjetju, večkrat obveščala svoje nadrejene o slabem vodenju laboratorija, pomislekih glede varnosti prostovoljcev in o vprašljivi integriteti podatkov. Potrebno je povedati, da je Jacksonova odlično usposobljena revizorka kliničnih raziskav, saj je pred tem opravljala funkcijo direktorja operacij in ima za seboj že 15 let izkušenj na področju usklajevanja in vodenja kliničnih raziskav. Razburjena, da se Ventavia ne zmeni za težave, ki jih ima med raziskavo, je Jacksonova neke noči dokumentirala nekaj ključnih dokumentov. Na eni od fotografij, ki jih je posredovala na BMJ, so prikazane napačno odvržene uporabljene igle (namesto v škatlo za ostre predmete so bile te odvržene v plastično vrečko za biološko nevarnost). Na drugi je razvidno, da oznake na cepivu z identifikacijskimi številkami prostovoljcev niso bile ustrezno zakrite in da so bile na vpogled vsem udeležencem študije. Vodstvo Ventavie je pozneje Jacksonovo zaslišalo, ker je posnela te fotografije.
Sklepajo, da se je podobno zgodnje in nenamerno razkritje vsebine testnega vzorca, ki bi moralo biti zaradi protokola slepe študije vsem udeležencem skrito, pojavilo tudi v širšem obsegu. V skladu z zasnovo preizkušanja je bilo za pripravo in injiciranje preizkusnega cepiva (cepivo ali placebo) odgovorno za to določeno osebje. To bi moralo pripraviti cepivo tako, da vsi nadaljnji udeleženci preskušanja, od prostovoljcev do drugega zdravniškega osebja, vključno z glavnim raziskovalcem na lokaciji, ne bi vedeli, kdo je prejel pravo cepivo in kdo le slepi vzorec. Vendar pa so bili izpisi potrdil o razvrstitvi cepiv prosto na vpogled v kartotekah prostovoljcev osebju, ki za te podatke ne bi smeli vedeti. Kljub temu, da je bilo v septembru v obliki korektivnega ukrepa jasno napisano navodilo za osebje, da je iz kartotek vseh izbranih 1.000 prostovoljcev, potrebno pred začetkom študije odstraniti oznake o tem, kako je cepivo razvrščeno.
Na posnetku sestanka konec septembra 2020 med Jacksonovo in vodstvom Ventavie je tako mogoče slišati tudi izvršnega direktorja Ventavie, ki pojasnjuje, da osebje zadolženo za nadzor kakovosti pri pregledu dokumentacije ni bilo niti sposobno pravilno in strokovno poročati o vrsti in količini napak pri študiji. In take nepravilnosti so se kasneje samo še kopičile.
Ventavia prav tako ni redno obveščalo o neželenih dogodkih med študijo, na kar je opozorilo podjetje ICON, pogodbena raziskovalna organizacija, s katero je Pfizer prav tako sodeloval pri raziskavi. Z elektronskim sporočilom je dokazano, da je ICON septembra 2020 Ventavio opomnil, da pričakuje, da bodo ta obravnavana v predpisanem roku 24 ur. ICON je takrat opozoril tudi na več kot 100 nerešenih neželenih dogodkov, ki so bili starejši od treh dni. Med njimi sta bila tudi primera s hujšimi stranskimi učinki po cepljenju. V skladu s protokolom je potrebno pri takih primerih takoj vzpostaviti stik s prostovoljcem, ugotoviti, če je bil prostovoljec ustrezno obravnavan, to ustrezno zabeležiti in poslati poročilo v predpisanem času.
Skrbi zaradi FDA inšpekcije
Dokumenti kažejo, da so imeli težave že več tednov, preden so zaposlili Jacksonovo. Med vodstvom Ventavie so namreč že od začetka avgusta 2020 o tem krožila številna sporočila. Izvršni direktor Ventavie je namreč že takrat določil tri člane osebja, katerim so svetovali ponarejanje podatkov in nekomu izmed njih celo »ustno naročili, naj spremeni podatke in ne navede prepoznega vnosa podatkov«, kar je tudi dokumentirano.
Tako so septembra Jacksonova in vodstvo Ventavie večkrat razpravljali o možnosti, da FDA izvede inšpekcijski nadzor (okvir 1). Čakali so na pisno obvestilo, preden se bo ta zares pojavila.
Zgodovina ohlapnega nadzora
Elizabeth Woeckner, predsednica družbe Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE) (3), pravi, da je zmogljivost FDA v primeru nadzora kliničnih preskušanj zelo pomanjkljiva. Izkušnje kažejo, da v primeru, da FDA prejme pritožbo glede kliničnega preskušanja, le redko opravi nadzor, saj je osebje redko na voljo ali pa pride prepozno.
Navedla je primer, kjer sta CIRCARE in ameriška organizacija za varovanje potrošnikov imenovana Public Citizen skupaj s strokovnjaki za javno zdravje julija 2018 pri FDA vložila pritožbo glede klinične študije, ki ni bilo skladna s predpisi za zaščito udeležencev (4). Raziskovalec FDA je pregledal lokacijo klinične študije šele devet mesecev kasneje, aprila 2019. Maja letos je FDA poslala preizkuševalcu opozorilno pismo, ki je utemeljilo številne trditve v pritožbah. V njem je pisalo: »Zdi se, da niste spoštovali veljavnih zakonskih zahtev in predpisov FDA, ki urejajo izvajanje kliničnih študij in zaščito ljudi.« (5)
Prav tako je Jill Fisher, profesorica socialne medicine na Medicinski fakulteti Univerze v Severni Karolini in avtorica Medical Research for Hire: The Political Economy of Pharmaceutical Clinical Trials izjavila, da nadzora nad pogodbenimi raziskovalnimi organizacijami in neodvisnimi ustanovami za klinične raziskave sploh ni.
Ventavia in FDA
Nekdanja uslužbenka Ventavie je za BMJ povedala, da je podjetje nervozno pričakovalo zvezno inšpekcijo pri svojem kliničnem preskušanju za cepivo Pfizer.
“Ljudje, ki delajo v kliničnih raziskavah, se bojijo FDA inšpekcij”, je za BMJ povedala Jill Fisher, in dodala, da agencija le redko opravi kaj drugega kot pregled dokumentacije, pa še to šele mesece po končani študiji. “Ne vem, zakaj se jih tako bojijo,” je rekla. Vendar je dejala, da je presenečena, da agencija ni pregledala Ventavie, tudi po tem, ko je bila vložena posebna in verodostojna pritožba.
Leta 2007 je Generalni urad Ministrstva za zdravje objavil poročilo o inšpekcijskih nadzorih FDA nad kliničnimi raziskavami, ki so bili opravljeni med letoma 2000 in 2005. V poročilu so ugotovili, da je FDA opravil nadzor le v enem odstotku (1 %) lokacij kjer se izvajajo klinična preskušanja (6). Število opravljenih inšpekcij, ki jih opravi odsek FDA odgovoren za cepiva in biološka zdravila, se v zadnjih letih zmanjšuje. V proračunskem letu 2020 je bilo tako izvedenih le 50 inšpekcij (7).
Naslednje jutro, 25. septembra 2020, je Jacksonova poklicala FDA, da bi opozorila na neustrezno delo v Pfizerjevih kliničnih študijah v Ventavii, nato pa je FDA poročala o svojih pomislekih tudi preko elektronskih sporočil. Popoldne je Ventavia odpustila Jacksonovo. V njeni odpovedi so kot razlog navedli, da “ne ustreza”. Jacksonovo so odpustili prvič v njeni 20-letni raziskovalni karieri.
Pojavili so se pomisleki
V elektronskem sporočilu FDA dne 25. septembra je Jacksonova zapisala, da ima podjetje Ventavia prijavljeno v študijo več kot 1.000 prostovoljcev na treh lokacijah. Celotno preskušanje (registrirano pod številko NCT04368728) je vključevalo približno 44.000 udeležencev na 153 različnih lokacijah, med njimi so bila tudi številna komercialna podjetja in akademska središča. V sporočilu je izrazila svojo zaskrbljenost zaradi nepravilnosti, ki jim je bila priča. Naštela je sledeče:
- Udeleženci so bili po cepljenju nameščeni v neprimernih prostorih (na hodnik), kjer jih zdravniško osebje ni nadzorovalo.
- Pomanjkljiv pravočasen in sproten nadzor bolnikov, ki so utrpeli neželene učinke.
- Neprijavljeno odstopanja od protokola.
- Neustrezno shranjevanje cepiv (pri predpisanih temperaturah).
- Napačno označeni laboratorijski vzorci.
- Napadanje osebja Ventavie, ki je poročalo o tovrstnih težavah.
Jacksonovi je FDA z elektronskim sporočilom sicer odgovorila v nekaj urah, kjer so se ji zahvalili za njene skrbi in jo obvestil, da FDA trenutno ne more napovedati nobene preiskave. Nekaj dni kasneje je Jacksonova prejela klic inšpektorja FDA, da so o njenem poročilu sicer razpravljali, vendar pa ji žal v zvezi s tem ne morejo dati noben drugih informacij. Tako v zvezi s svojo prijavo ni slišala ničesar več.
V informativnem dokumentu, ki ga je Pfizer predložil na seji svetovalnega odbora FDA dne 10. 12. 2020, kjer so razpravljali o pogojni odobritvi cepiva proti kovidu, ni omenjenih nobenih težav s podjetjem Ventavia. In tako je naslednji dan FDA izdala dovoljenje za cepivo (8).
Avgusta letos, po podaljšanju dovoljenja za to cepivo, je FDA objavila povzetek svojih inšpekcijskih pregledov lokacij. Pregledanih je bilo devet od 153 lokacij, kjer so študije potekale. Nobene lokacije, kjer so potekale študije Ventavie, ni bilo med njimi. V osmih mesecih od proglasitve izrednih razmer decembra 2020 niso opravili niti enega inšpekcijskega pregleda lokacij. Inšpekcijski uradnik FDA je ugotovil: “Pregled integritete podatkov in preverjanja je bil pri nadzoru bioloških raziskav [BIMO] omejen. Klinične študije namreč še potekajo, podatki, potrebni za preverjanje in primerjavo, pa še niso na voljo v dokumentaciji za novo poskusno cepivo [IND]”.
Pričanja drugih zaposlenih
V zadnjih mesecih se je Jacksonova ponovno povezala tudi s tistimi zaposlenimi, ki so bili prav tako odpuščeni iz podjetja Ventavia oz so podjetje zapustili sami. Med njimi je bil tudi uradnik, ki je bil prisoten na sestanku konec septembra. Jacksonovi se je opravičil in ji pri tem potrdil, da so bile njene pritožbe na mestu.
Prav tako sta z BMJ anonimno govorili še dve nekdanji zaposleni v Ventavii, ki se zaradi strahu pred maščevanjem in izgubo zaposlitvenih možnosti v tesno povezani raziskovalni skupnosti, nista hoteli izpostaviti. Obe sta potrdili pritožbe Jacksonove.
“V svoji karieri sem sodelovala v vsaj 50-ih kliničnih raziskavah, med njimi so bile tudi zelo obsežne študije, pa še nikoli nisem videla toliko okostnjakov, ki bi popadali iz omare, kot pri Ventavii med časom preizkušanja Pfizer cepiva. Nikoli še nihče od mene ni zahteval, da počnem kaj takšnega, kar so od mene zahtevali pri Ventavii” je povedala za BMJ. “Zdelo se je, da je dovoljeno več stvari, kot običajno oz je bilo to celo pričakovano”. Dodala je še, da je podjetje v času njenega dela ves čas pričakovalo zvezno inšpekcijo, vendar ta ni prišla.
Povedala je, da so se po tem, ko je Jacksonova zapustila podjetje, težave v Ventavii nadaljevale. V večini primerov Ventavia ni imela dovolj zaposlenih, da bi testirali na okužbo vse prostovoljce, ki so poročali o simptomih, podobnih kovidu, čeprav je bil to ključni parameter pri preskušanju. To potrjuje tudi Memorandum o pregledu FDA, ki je bil objavljen avgusta letos, ki navaja, da v študiji niso bili odvzeti brisi vsaj 477 osebam, ki so imele simptome kovida. Prav tako je zaposlena izjavila, da dvomi v pristnost podatkov te študije, saj je bila študija prava zmešnjava.
Tudi druga uslužbenka je opisala, da se s takim delovnim okoljem, kot ga imajo v Ventavii, še ni srečala v svojih 20 letih raziskovanja. Za BMJ je povedala, da je bil Pfizer obveščen o težavah pri Ventavii kmalu po tem, ko je Ventavia odpustila Jacksonovo, in da je bila nato izvedena revizija.
Kljub temu, da je Jacksonova septembra 2020 FDA poročala o težavah z Ventavio, pa je Pfizer ponovno najel Ventavio kot raziskovalnega podizvajalca še za štiri druge klinične študije: za preizkušanje cepiva proti kovidu pri otrocih in mladih odraslih, nosečnicah ter še za študijo poživitvenega odmerka tega cepiva. Najeli pa so ga tudi za preizkušanje cepiva proti RSV (oznake študij: NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212).
Svetovalni odbor centra za nadzor in preprečevanje bolezni (CDC) naj bi 2. novembra razpravljal tudi o preskušanju pediatričnega cepiva proti kovidu.
Reference
- Bourla A. An open letter from Pfizer chairman and CEO Albert Bourla. Pfizer. https://www.pfizer.com/news/hot-topics/an_open_letter_from_pfizer_chairman_and_ceo_albert_bourla.
- Ventavia. A leading force in clinical research trials. https://www.ventaviaresearch.com/company.
- Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE). http://www.circare.org/corp.htm.
- Public Citizen. Letter to Scott Gottlieb and Jerry Menikoff. Jul 2018. https://www.citizen.org/wp-content/uploads/2442.pdf.
- Food and Drug Administration. Letter to John B Cole MD. MARCS-CMS 611902. May 2021. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/jon-b-cole-md-611902-05052021.
- Department of Health and Human Services Office of Inspector General. The Food and Drug Administration’s oversight of clinical trials. Sep 2007. https://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei-01-06-00160.pdf.
- Food and Drug Administration. Bioresearch monitoring. https://www.fda.gov/media/145858/download.
- FDA takes key action in fight against covid-19 by issuing emergency use authorization for first covid-19 vaccine. Dec 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-key-action-fight-against-covid-19-issuing-emergency-use-authorization-first-covid-19.
- Vir: https://www.bmj.com/content/375/bmj.n2635 (objavljeno 2. 11. 2021)
- Prevod: Irena Z.
