Učinkovitost cepiv proti COVID-19
Predgovor
Povzetek je narejen na podlagi članka, ki je bil objavljen 21. aprila 2021 na spletu v The Lancet Microbe. Primeri izračunov so narejeni na podlagi številk, ki so bile takrat na voljo v navodilu proizvajalca za cepivo proti Covidu-19 za Pfizer (5.1 Farmakodinamične lastnosti).
Raziskovalni ljudje lahko sami, glede na objavljene podatke v klinični študiji, izračunajo učinkovitost cepiv. Podatke kliničnih študij lahko najdejo tudi na uradnem navodilu, ki bi ga morali prejeti ob cepljenju.
Če imamo npr skupino 18.198 cepljenih ljudi s cepivom Pfizer in jih je kljub temu v tej skupini zbolelo 8, je zaščita tega cepiva (zdravi proti vsem v skupini cepljenih (18.190/18.198)x100) je 99,956 %.
V kontrolni skupini imamo 18.325 necepljenih ljudi. Od tega jih zboli 162. Naravna zaščita (zdravi proti skupini vseh necepljenih 18.163/18.325×100) znaša 99,116 %.
Razlika je 0.84 %. Če nisi cepljen imaš manj kot 1 % možnosti več, da zboliš, kot tisti, ki je cepljen s Pfizerjem.
Na podlagi preprostega izračuna lahko dobimo podoben rezultat kot strokovnjaki iz Oxforda, ki so to izračunali po uradnih enačbah. Strokovnjaki razpravljajo o neskladju glede prikazovanja učinkovitosti cepljenja proizvajalca in njihovega strokovnega mnenja. Presodite lahko sami, za lažje razumevanje pa je spodaj prevod članka Piero Olliaro, Els Torreele, Michel Vaillant. COVID-19 vaccine efficacy and effectiveness—the elephant (not) in the room.
https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(21)00069-0/fulltext in dodatek s številkami https://www.thelancet.com/cms/10.1016/S2666-5247(21)00069-0/attachment/bb4bb1cf-8d64-453f-a2b7-e1b95194c109/mmc1.pdf
COVID-19 vaccine efficacy and effectiveness—the elephant (not) in the room.
Piero Olliaro, Els Torreele, Michel Vaillant
Dne 10. marca 2021 je bilo v različnih fazah kliničnega razvoja približno 96 cepiv proti obolenju Covid-19 (ref 1).
Trenutno razpolagamo z vmesnimi rezultati štirih študij, objavljenih v znanstvenih revijah za:
- cepivo mRNA Pfizer – BioNTech BNT162b2 (ref 2),
- cepivo mRNA-1273 Moderna – nacionalni inštitut za zdravje ZDA [NIH] (ref 3)
- cepivo AstraZeneca – Oxford ChAdOx1 nCov-19 (ref 4), in
- cepivo Gamaleya GamCovidVac [Sputnik V] (ref 5).
V informativnih poročilih FDA so objavljeni še rezultati treh študij (Pfizer – BioNTech (ref 6), Moderna – NIH (ref 7) in Johnson & Johnson [J&J] Ad26.COV2.S cepiva (ref 8).
Izvlečki teh rezultatov se objavljajo povsod po svetu, o njih se razpravlja tudi preko sporočil za javnost in medijev. Žal so ta sporočila včasih zavajajoča (ref 9).
Čeprav se je pozornost osredotočila na učinkovitost cepiva v primerjavi z zmanjšanim številom (simptomatskih) primerov, je popolno razumevanje relativne učinkovitosti in absolutne učinkovitosti cepiv manj preprosto, kot se zdi. Z drugačno obliko izražanja učinkovitosti se lahko pojavi povsem drugačna slika.
V praksi se učinkovitost cepiva poroča kot relativno zmanjšanje tveganja (Relative Risk Reduction – RRR) za okužbo. Izračuna se iz določenega relativnega tveganja (Relative Risk – RR), ki prikazuje razmerje stopnje obolevnosti med cepljenimi in necepljenimi:
RRR = 1 – RR
Z uporabo enačbe zgoraj dobimo naslednje rezultate učinkovitosti cepiva: 95 % zmanjšanje tveganja za Pfizer – BioNTech, 94 % za Moderno – NIH, 90 % za Gamalejo, 67 % za J&J in 67 % za cepiva AstraZeneca – Oxford (dodatek z izračuni).
Vendar pa bi bilo potrebno pri podajanju učinkovitosti upoštevati tudi tveganje za okužbo in zbolevanje za boleznijo Covid-19 v populaciji ob določenem času. RRR upošteva samo udeležence študije, ki bi lahko imeli koristi od cepiva, absolutno zmanjšanje tveganja (Absolute Risk Reduction – ARR) pa pomeni razliko med stopnjo obolevanja v celotni populaciji.
ARR se običajno ne prikazuje, ker daje veliko manj impresivne ocene učinkovitosti cepiv kot RRR.
Z uporabo enačb za ARR dobimo 1,3 % učinkovitost za AstraZeneco – Oxford, 1,2 % za Moderno – NIH, 1,2 % za J&J, 0,93 % za Gamaleya in 0,84 % za cepiva Pfizer – BioNTech (dodatek z izračuni).
Podajanje učinkovitosti cepiv z NNV
Iz vrednosti ARR lahko izračunamo tudi oceno NNV (Number Needed to Vaccinate oz število ljudi, ki jih je potrebno cepiti, da se zaščiti ena oseba v populaciji):
NNV = 1 / ARR
Z drugimi besedami, večja, kot je ta številka, slabša je učinkovitost cepiva.
NNV prinašajo drugačno perspektivo glede učinkovitosti cepiv:
76 za Moderno – NIH, 78 za AstraZeneca – Oxford, 80 za Gamalejo, 84 za J&J in 117 za cepiva Pfizer – BioNTech (dodatek z izračuni).
V praksi ta rezultat pomeni za Moderno naslednje: 75 cepljenih ljudi od cepljenja ne bo imelo koristi na račun tega, da bo zaščitena ena oseba v populaciji. Če je cepljenje povezano še s škodljivimi neželenimi učinki, potem imajo ti ljudje na račun ene cepljene osebe lahko le škodo in nobene koristi.
Na ta rezultat vpliva upoštevanje različnih tveganj za obolelost s Covid-19 v študijah in znaša 0,9 % za Pfizer – BioNTech, 1 % z Gamalejo, 1,4 % z Moderno – NIH, 1,8 % z J&J in 1,9 % z cepivom AstraZeneca – Oxford.
ARR (in NNV) sta občutljiva na tveganje v ozadju – večje kot je tveganje, večja je učinkovitost. Tako števec kot imenovalec se spreminjata. Dober pokazatelj tega je analiza cepiva J&J (ref 8). Na rezultat RRR tveganje v ozadju ne vpliva (še vedno ostane 66–67% za cepiva J&J). Toda kar tretjinsko povečanje obolevnosti v necepljeni skupini (iz 1,8% na 2,4%) pomeni zmanjšanje v NNV za četrtino (od 84 do 64). To pomeni, da se učinkovitost cepiva poveča, če se poveča zbolevanje v necepljeni skupini.
Iz načina izvajanja študij in iz prikaza rezultatov se lahko marsikaj naučimo. Z uporabo samo RRR in izpuščanjem ARR se uvede pristranskost poročanja, ki vpliva na razlago učinkovitosti cepiva (ref 10).
Pri poročanju rezultatov učinkovitosti cepiva, zlasti če gre za odločitve glede javnega zdravja (izbira vrste cepiv za nakup in uporabo), je potrebno imeti popolno sliko tega, kar podatki dejansko prikazujejo. Za takšne odločitve je potrebno podrobno razumevanje rezultatov študije in jih postaviti v pravilen okvir.
Na žalost primerjavo učinkovitosti cepiv na podlagi trenutno dostopnih preskusnih (začasnih) podatkov še otežujejo različni drugi faktorji. Med te faktorje štejemo različne študijske protokole, vključno s primarnimi kazalniki (na primer, kaj se šteje za primer obolevnosti s Covid-19 in čas v katerem se ta ocena naredi), vrsta placeba, različne študijske populacije, razlike v osnovnem tveganju za obolenjem z boleznijo Covid-19 med študijo, trajanje izpostavljenosti in različne opredelitve populacij za analize znotraj in med študijami, pa tudi opredelitve kazalnikov in statističnih metod za učinkovitost.
Pomembno je, da puščamo odprto naslednje vprašanje: Ali bo cepivo z določeno učinkovitostjo v študijski populaciji enako učinkovito v drugi populaciji z različnimi stopnjami tveganja za boleznijo Covid-19? To ni nepomembno vprašanje, ker se intenzivnost prenosa med državami razlikuje. Te razlike povzročajo tudi intervencije v javnem zdravju in različice virusov.
Zaenkrat lahko na zgornje vprašanje odgovorimo le z rezultati Izraelske kampanje množičnega cepljenja z izdelkom Pfizer – BioNTech, pa še tu se zasnova in metodologija cepljenja bistveno razlikujeta (klinično preskušanje je randomizirano, ref 2). Dagan in sodelavci (ref 11) poročajo o RRR 94 %, kar je v bistvu enako kot RRR preskusa faze 3 (95 %). Obstajajo pa razlike v ARR in NNV. V cepilni kampanji je bila ARR 0,46 %, kar pomeni NNV 217, v preskušanju faze 3 pa sta bila ARR 0,84 % in NNV 119. To pomeni, da bi bilo v resničnem okolju potrebno cepiti 1,8-krat več oseb, kot je bilo napovedano po kliničnem preskušanju.
Z drugimi besedami, cepivo je manj učinkovito kot so napovedovali rezultati kliničnega preskušanja.
Neusklajena preskušanja faze 3 ne izpolnjujejo zahtev javnega zdravja. Samo preskusi na platformah, ki so namenjeni reševanju vprašanj javnega zdravja s skupnim protokolom, bodo omogočali sprejemanje odločitev, ki temeljijo na skupnih merilih in enotni oceni. Ti premisleki o učinkovitosti temeljijo na študijah, ki merijo preprečevanje blage do zmerne okužbe z boleznijo Covid-19. Nikoli pa niso bili zasnovani tako, da bi sklepali o preprečevanju hospitalizacije, hude oblike bolezni ali celo smrti. Tudi niso bili zasnovani tako, da bi lahko sklepali o preprečevanju okužbe in možnosti prenosa. Pri oceni primernosti cepiv je potrebno upoštevati vse kazalnike, upoštevati pa se mora tudi varnost (neželeni učinki), uporabnost, razpoložljivost in stroški.
ZAKLJUČEK: V primeru cepljenja s Pfizerjevim cepivom bomo morali 118 ljudi potencialno izpostaviti stranskim učinkom, da bo le en človek zaščiten pred boleznijo. Če pa bo ravno ta podlegel težjim poškodbam po cepljenju, ne bo zaščiten nihče od njih.
Če upoštevamo današnje stanje, je bil ta zaključek ustreznejši.
Povezave:
1. Zimmer C, Corum J, Wee S-L. Covid-19 Vaccine Tracker (March 10, 2021) https://www.nytimes.com/…/coronavirus-vaccine-tracker.html
2. Polack FP , Thomas SJ, Kitchin N et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020; 383: 2603-2615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33301246/
3. Baden LR, El Sahly HM, Essink B et al. Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2021; 384: 403-416. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2035389
4. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2021; 397: 99-111. https://www.thelancet.com/…/PIIS0140-6736(20…/fulltext
5. Logunov DY, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet. 2021; 397: 671-681. https://www.thelancet.com/…/PIIS0140-6736(21…/fulltext
6. US Food and Drug Administration. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee meeting: FDA briefing document. https://www.fda.gov/…/vaccines-and-related-biological…. Date: Dec 10, 2020, Date accessed: March 10, 2021
7. US Food and Drug Administration. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee meeting: FDA briefing document. https://www.fda.gov/…/vaccines-and-related-biological…. Date: Dec 17, 2020. Date accessed: March 10, 2021
8. US Food and Drug Administration. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee meeting: FDA briefing document. https://www.fda.gov/…/vaccines-and-related-biological…. Date: Feb 26, 2021. Date accessed: March 10, 2021
9. Olliaro P. What does 95% COVID-19 vaccine efficacy really mean? Lancet Infect Dis. 2021; (published online Feb 17.) https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00075-X
10. Brown RB. Outcome reporting bias in COVID-19 mRNA vaccine clinical trials. Medicina (Kaunas). 2021; 57: 199. https://www.mdpi.com/1648-9144/57/3/199
11. Dagan N, Barda N, Kepten E et al. BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in a nationwide mass vaccination setting. N Engl J Med. 2021; (published online Feb 24.) https://doi.org/10.1056/NEJMoa2101765
Dodatek
Slika 1. Slika prikazuje neskladje v prikazovanju učinkovitosti cepljenja. Z rdečo je prikazano relativno zmanjšanje tveganja za okužbo s SARS-CoV-2 po cepljenju s petimi različnimi cepivi (RRR). Prikazan je tudi 95 % interval zaupanja. Z modro barvo je prikazano število ljudi, ki jih je potrebno cepiti, da se zaščiti ena oseba v populaciji (NNV). Pfizer-BioNtech ima po podatkih RRR največjo učinkovitost, vendar pa podatek NNV prikazuje ravno nasprotno. Kar 119 ljudi se bi moralo cepiti, da bi imel korist le eden od njih.
